Pillay blev godkendt af FN‘s generalforsamling den 28. juli 2008 som FN‘s højkommissær for menneskerettigheder. Hun tiltrådte stillingen for en fire-årig periode den 1. september 2008. Hendes mandat blev fornyet med to år fra den 1. september 2012.
Pillay var den første kvinde til at starte advokatpraksis i sin hjemprovins, Natal i 1967. I løbet af de næste år virkede hun som forsvarsadvokat for anti-apartheid-aktivister og ofre for tortur og hjalp med at etablere centrale rettigheder for fanger på Robben Island.
Hun arbejdede også som lektor ved University of KwaZulu-Natal og blev senere udnævnt til vicepræsident for Council of the University of Durban Westville.
Efter afslutningen af apartheidpolitikken i Sydafrika i 1995 blev Pillay udnævnt som dommer i den sydafrikanske South African High Court.
Samme år blev hun valgt til at være dommer om Den Internationale Krigsforbryderdomstol (International Criminal Tribunal for Rwanda – ICTR ) for Rwanda, hvor hun tjente i alt i otte år, de sidste fire (1999 – 2003) som formand. Hun spillede en afgørende rolle i ICTR’s banebrydende retspraksis vedrørende voldtægt, folkedrab, ytringsfrihed og hadpropaganda.
I 2003 blev hun udnævnt som dommer om Den Internationale Straffedomstol i Haag, hvor hun forblev indtil august 2008.
I Sydafrika bidrog hun som medlem af Women’s National Coalition til optagelse af en ligestillingsbestemmelse i landets forfatning, der forbyder diskrimination på grund af race, religion og seksuel orientering. Hun er medstifter Equality Now – en international kvinderrettighedsorganisation – og har været involveret i andre organisationer, der arbejder med spørgsmål vedrørende børn, fængslede, ofre for tortur og vold i hjemmet, og en række økonomiske, sociale og kulturelle rettigheder.
Pillay dimitterede fra Natal University South Africa med en BA i 1963 og en LLB i 1965 og har en Master of Law og en doktorgrad i menneskerettigheder og international lovforhold fra Harvard University.
Pillay afsløstet den 1. september 2014 af Zeid Ra’ad Al Hussein.